Andrologia, infertilità maschile, sessuologia - Giovanni M. Colpi

Le azoospermie escretorie: nosografia e approccio diagnostico

Giovanni M. Colpi, Mario Mancini, Elisabetta M. Colpi, Fabrizio Castiglioni
Servizio di Andrologia, Ospedale San Paolo – Polo Universitario, Milano

Le ostruzioni complete bilaterali della via seminale determinano azoospermia e la loro diagnosi è di solito discretamente agevole.
Le ostruzioni complete monolaterali o incomplete bilaterali si associano spesso a oligo-asteno-terato-zoospermia (OAT-syndrome) e sono più difficilmente riconoscibili.
Tuttavia un’ostruzione totale di una via seminale in un soggetto monorchide o con un’aplasia germinale nel testicolo controlaterale condizionerà una azoospermia.
Le ostruzioni vengono classificate in prossimali e distali. Quelle prossimali interessano le vie seminali intratesticolari, l’epididimo e il dotto deferente pre-inguinale. Quelle distali coinvolgono il deferente distale ed il tratto ampullo-vescicolo-duttale.

PATOLOGIA OSTRUTTIVA PROSSIMALE

E’ riscontrabile nel 30-67% degli azoospermici con FSH < 2volte il valore massimo normale (Dubin, 1971; Hendry, 1983; Jequier, 1985; Micic, 1987; Jarow, 1989; Pryor, 1992).

Congenita

-disgiunzione tra rete testis e dotti efferenti
-disgiunzione tra dotti efferenti e corpo dell’epididimo
-tubuli epididimari aberranti
-cisti epididimaria, policistosi e micropolicistosi epididimaria
-agenesia di corpus e cauda dell’epididimo
-agenesia deferenziale
-atresia segmentaria del deferente
-Sindrome di Young, Sindrome di Kartagener, Sindrome delle cilia immobili

Acquisita

Ostruzione del tubulo epididimario e/o del dotto deferente da:
-ostruzione della rete testis (p.e. da varicocele intratesticolare)
-iperpressione nei tubuli epididimari (con loro rottura) secondaria ad ostruzione del dotto ejaculatore
-infezione specifica o aspecifica
-trauma o microtrauma (p.e sull’epididimo; decubito di ernie sul deferente; ecc.)
-chirurgia inguinale

Le ostruzioni congenite (agenesie parziali dell’epididimo o atresie segmentarie del deferente) sono talvolta già riconoscibili all’esame obiettivo, altrimenti dovranno essere confermate da esami più approfonditi.
Le alterazioni acquisite sono spesso associate ad alterazioni palpatorie dell’epididimo (ingrossamento del caput, o del caput e del corpo, o dell’organo in toto; dilatazione della coda, indurimenti, irregolarità).
In tali casi un’accurata anamnesi permette solo di porre il sospetto sulla base di sintomi apparentemente insignificanti o lontani nel tempo, come episodi di bruciori minzionale, di pollachiuria, di cateterismi uretrali, di emospermia. La promiscuità sessuale predispone a infezioni acute e croniche della via seminale, con elevato rischio di ostruzione (anche a carico della via genitale femminile) (Dalet, 1994). Traumi e microtraumi, legati a incidenti sportivi o stradali o a particolari lavori, possono essere responsabili di ostruzioni epididimarie complete o incomplete.
Non raro è lo sviluppo di autoimmunità antispermatozoo successiva all’ostruzione.
Come detto, all’esame obiettivo le ostruzioni epididimarie sono generalmente sospettabili, ma talora ostruzioni dell’epididimo prossimale non sono diagnosticabili che con la chirurgia. Nei quadri subostruttivi di solito si percepisce una minor distensione dell’organo ed una fine irregolarità della superficie.
Appena posto il sospetto va eseguita una diagnosi non invasiva:

1. Ecocolordoppler scrotale: per valutare dimensioni ed ecopattern di epididimi e testicoli. Alcune patologie possono sfuggire all’esame obiettivo (Noduli neoplastici incidentali compressivi [non specificamente attinenti alla patologia in questione, ma non rarissimi nei dispermici]; Varicocele intratesticolare compressivo; Ectasia della rete testis con alterata progressione del fluido luminale; Disomogeneità marcata del caput dell’epididimo, indice di ostruzione; Spermatocele [di per sé palpabile] con effetto di stasi sulla via seminale).

2. Ecografia transrettale: per escludere una ostruzione delle vie seminali distali, ciò che permette di meglio ponderare l’ipotesi di un trattamento per l’ostruzione prossimale. Quasi tutti i fenomeni patogenetici a carico di prostata e vescicole seminali sono asintomatici eppure determinanti per la pervietà della via seminale (Calcificazioni periduttali o Calcoli incuneati nei dotti ejaculatori; Cisti comunicanti o compressive sui dotti ejaculatori; Stasi flogistica o funzionale nelle vescicole seminali).

3. Anticorpi antispermatozoo su siero e su plasma seminale: sono segni indiretti di una ostruzione conseguente ad un agente infettivo o ad una lesione traumatica, alla quale infatti può seguire l’infrazione della barriera immunologica emato-epididimaria (con contatto del fluido luminale con leucociti e superossidi tossici).

4. Screening ormonale: un FSH < 7 UI in un’azoospermico è compatibile con l’ipotesi di un’ostruzione.

5. Screening genetico: il gene CFTR è correlato con agenesia parziale della via seminale. Nell’ipotesi di una agenesia rilevata all’esame obiettivo, conviene richiederlo per tempo.

Nel forte sospetto clinico di un’ostruzione completa ed in prospettiva di una ricanalizzazione microchirurgica della via seminale si ricorre ad una diagnosi invasiva:

1. Esplorazione scrotale: per identificare il tipo e l’estensione dell’ostruzione epididimaria (o verificare l’esistenza di una atresia deferenziale, che dovrebbe essere tuttavia già diagnosticata con l’esame obbiettivo). L’apertura della vaginale deve essere minimale ed atraumatica, il testicolo non dovrebbe essere esteriorizzato per evitare successive aderenze; il riscontro di tubuli dilatati biancastri, giallastri o di aree bluastre od ocra conferma la patologia ostruttiva, spesso accompagnata da microcisti epididimarie; la chiusura della vaginale deve essere poco traumatica e accompagnata da instillazione di eparina o cortisonici per evitare successive aderenze.

2. Biopsia testicolare: dovrebbe essere sempre eseguita ogniqualvolta non si possa escludere una componente secretoria dell’azoospermia. Il frammento bioptico deve essere fissato in liquido di Bouin ed esaminato da un patologo esperto. Almeno 20 tubuli seminiferi devono essere esaminati per una corretta diagnosi istologica. Un numero medio di spermatidi per tubulo superiore a 10 conferma una normale spermatogenesi, e quindi la diagnosi di azoospermia ostruttiva. Un minor numero di spermatidi, ma non la loro assenza, conferma una ipospermatogenesi, che in un soggetto azoospermico può spesso coesistere con una patologia ostruttiva (azoospermia “mista”: vedi oltre). Un secondo frammento bioptico dovrebbe essere sempre utilizzato per recuperare e crioconservare spermatozoi da usare per una eventuale successiva ICSI nel caso la ricanalizzazione chirurgica delle vie seminali sia impossibile o fallisca. Nel caso di una agenesia deferenziale, vi è di norma da aspettarsi una spermatogenesi normale, per cui potrebbero essere considerati eccessivi sia il ricorso all’esplorazione chirurgica a scopo diagnostico, sia il ricorso alla biopsia testicolare per crioconservare spermatozoi (TESE): in tal caso, essendo la diagnosi già pressoché certa, spermatozoi per ICSI possono essere ottenuti a fresco mediante agoaspirato testicolare (TeFNA).

3. Apertura microchirurgica sequenziale del tubulo epididimario, risalendo dalla coda al corpo al caput: il riscontro di spermatozoi permette di localizzare esattamente la sottostante sede dell’ostruzione, anche se è il riscontro di spermatozoi mobili ad indicare la sede ottimale dell’epididimo in cui eseguire una tubulovasostomia ricostruttiva microchirurgica, da eseguirsi nello stessa sessione chirurgica in cui si è aperto il tubulo epididimario (bisogna sempre ricordarsi di crioconservare una parte del fluido epididimario aspirato, allorché contiene spermatozoi vitali).

4. Seminal tract washout: consente di accertare la normale pervietà anatomica della via seminale a valle dell’ostruzione epididimaria, elemento indispensabile per il successo di una epididimovasostomia, e di confermare, attraverso la conferma dell’assenza di spermatozoi a valle dell’epididimo (per la metodica, vedi oltre), la completezza dell’ostruzione epididimaria (le ostruzioni incomplete non sono una indicazione ottimale alla chirurgia ricostruttiva, perché questa, in caso di fallimento, può trasformare una ostruzione incompleta in completa !).

PATOLOGIA OSTRUTTIVA DISTALE

Congenita

-agenesia o ipoplasia ampullo-vescicolare
-cisti intraprostatiche mediane (cisti mülleriane e del seno urogenitale) comunicanti o non comunicanti con uno o entrambi i dotti ejaculatori
-cisti intraprostatiche paramediane (cisti wolffiane) (displasia pseudocistica dei dotti ejaculatori)
-cisti vescicolari

Acquisita

-ostruzione post-flogistica dei dotti ejaculatori
-ostruzione litiasica dei dotti ejaculatori

Funzionale

-atonia ampullo-vescicolare
-ipertonia dei dotti ejaculatori
-dissinergia ampullovescicolare - duttale

Le forme ostruttive distali (soprattutto quelle complete) si presentano con azoospermia, ipoposia, pH acido e fruttosio seminale ridotto.
A volte all’anamnesi emergono disturbi minzionali irritativi o ostruttivi, pregressa emospermia, uretroprostatiti e/o uretriti acute eventualmente cronicizzate.
All’esame obiettivo talora la prostata si presenta di consistenza aumentata e irregolare. Raramente si possono palpare cisti intraprostatiche o all’incisura prostato-vescicolare, che sono però molto indicative dal punto di vista diagnostico.

Diagnosi non invasiva:

1. Ecocolor-doppler scrotale: per escludere una concomitante orchiopatia o epididimopatia.

2. Ecografia transrettale: andrebbe sempre eseguita in tutte le azoospermie non sospette come secretorie quando il volume seminale è < 1,5 ml, in condizioni standard di astinenza sessuale. Essa chiarisce spesso la sede dell’ostruzione. Vescicole seminali di diametro > 15 mm subito dopo ejaculazione, specie con aree anecoiche al loro interno, suggeriscono una stasi da ostruzione anatomica o “funzionale”; dotti ejaculatori dilatati o sclerotici o con calcoli al loro interno, o cisti intraprostatiche mediane e paramediane, o cisti a sviluppo retrovescicale depongono chiaramente per una ostruzione seminale distale. In caso di dubbio, lo studio ecografico transrettale può essere ripetuto qualche giorno più tardi in forma “dinamica”, cioè confrontando le immagini delle vie seminali distali prima dell’ejaculazione (con una astinenza sessuale di 3-5 giorni) e subito dopo eiaculazione: p.e. in caso di ostruzione degli orifizi dei dotti ejaculatori, le immagini post-ejaculatorie evidenzieranno un aumento (anziché una riduzione) del calibro sia delle vescicole seminali, sia dei tratti pre-orifiziali dei dotti ejaculatori.

In presenza di cisti intraprostatica si propone una diagnosi mini-invasiva a mezzo di Puntura ecoguidata della cisti: previa copertura antibiotica e pulizia con clistere medicato dell’ampolla rettale, si aspira il contenuto della cisti per via transrettale ecoguidata con ago Chiba 22G. Il liquido viene analizzato per ricerca di spermatozoi. La loro presenza conferma che si tratta di cisti comunicante con le vie seminali. In assenza di spermatozoi, bisogna far ejaculare il paziente e ricontrollare ecograficamente la cisti: se non risulta più visibile, ciò significa che la cisti non comunica con le vie seminali; se essa appare nuovamente distesa da fluido seminale, significa che la cisti comunica con almeno una via seminale ma che coesiste un’ostruzione epididimaria (che spiega l’assenza degli spermatozoi).
In previsione di una riapertura chirurgica della via seminale distale mediante resezione o incisione endoscopica dell’orifizio del dotto ejaculatore o di un dotto ejaculatore cistico si procede ad una diagnosi invasiva:

1. Esplorazione scrotale: per verificare lo stato dell’epididimo (in genere leggermente dilatato in presenza di una ostruzione distale) e per identificare una eventuale ostruzione epididimaria concomitante o più spesso secondaria, che controindicherebbe una chirurgia disostruttiva distale endoscopica.

2. Seminal tract washout (STW): valuta la pervietà anatomica delle vie seminali distali e consiste in un lavaggio anterogrado delle vie seminali a partire dal tratto più prossimale del dotto deferente (Colpi, 1994). Dopo aver incannulato ogni dotto deferente con un Butterfly 25G corto (9,5 mm), vi si inietta soluzione fisiologica con blu di metilene (ottimalmente: 25 ml per parte usando siringhe da 2,5 ml). Se il liquido procede nelle vie seminali facilmente, senza incontrare particolare resistenza, non è necessario di solito alcun controllo radiologico. Il materiale rimosso dal lavaggio delle vie seminali, spinto in vescica, viene recuperato tramite cateterismo (in alternativa, con le prime due minzioni). Esso viene centrifugato, gli spermatozoi ricercati nel pellet, e, se repertati, contati in camera di Makler in modo da arrivare ad avere il numero assoluto degli stessi. Il riscontro di una elevata quantità di spermatozoi (numerose decine o, più spesso, centinaia di milioni) nel liquido di lavaggio in un paziente azoospermico depone o per una cisti mülleriana che comprime estrinsecamente entrambi i dotti ejaculatori o per una ostruzione dei dotti ejaculatori da materiale seminale ispessito [che viene rimosso dallo stesso STW, per cui spesso il paziente appare “ricanalizzato” dopo l’indagine con la ricomparsa di spermatozoi nell’ejaculato] o per una ostruzione “funzionale” delle vie seminali [atonia ampullo-vescicolare]. Se l’iniezione del liquido appare difficile e la dilatazione del deferente tra le dita del chirurgo all’atto della iniezione del liquido conferma il corretto posizionamento del Butterfly all’interno del lume deferenziale, va sospettata una ostruzione del deferente prossima alla sede dell’iniezione (ostruzione prossimale); lo stesso reperto ma con materiale seminale biancastro o bruno che, cessata la spinta iniettoria, refluisce nella siringa depone per una iperpressione all’interno delle vie seminali distali da ostruzione totale del dotto ejaculatore; se si riescono ad iniettare soli pochi ml di liquido di lavaggio, si sospetteranno o una ostruzione completa post-infiammatoria del dotto ejaculatore o una cisti a fondo cieco nella quale va a vuotare lo stesso dotto ejaculatore. In questi ultimi tre casi è opportuno eseguire una

3. Video-Deferentovesciculografia (DVG). L’esperienza clinica ha dimostrato che il ricorso a questa indagine contrastografica, ideale per il solo studio morfologico delle vie seminali distali, è utile soltanto nel caso si sospettino vistose anomalie anatomiche. Tra l’altro, se l’ostruzione distale è completa, in genere il materiale seminale denso da tempo ristagnante all’interno delle vie seminali impedisce la progressione del contrasto, per cui in condizioni ordinarie l’indagine non riesce ad identificare esattamente né la sede dell’ostruzione nè la conformazione della via seminale in tal punto. Questi due importanti dettagli possono essere chiariti solo grazie alla peristalsi ejaculatoria, allorchè l’indagine viene eseguita in anestesia locale ed il paziente riesce ad indurre un’ejaculazione, cosa ovviamente non sempre facile ad ottenersi (Ichijo, 1981).

A conclusione, riteniamo utile riportare una nostra osservazione, e cioè che, come più spesso ci è capitato nei casi di OAT-syndrome, anche in taluni casi di azoospermia abbiamo talvolta osservato che il precedente clinico che aveva esaminato il paziente non era arrivato ad una diagnosi esaustiva, per la presenza di dati patologici evidenti quali un varicocele voluminoso o un quadro istologico di ipospermatogenesi ad una precedente biopsia testicolare che ne avevano monopolizzato l’attenzione, dirottandolo verso una diagnosi di azoospermia (puramente) non-ostruttiva (ma perché una ipospermatogenesi non gravissima dovrebbe essere la sola causa dell’assenza di spermatozoi nell’ejaculato ?). E’ infatti noto che le ostruzioni acquisite, specie di vecchia data, comportano anche un danno progressivo della funzione spermatogenetica (Lipshultz, 1977). Nella nostra esperienza abbiamo riscontrato come, al termine di un protocollo diagnostico rigoroso come quello sopra enunciato, circa un terzo delle azoospermie dovessero essere considerate di natura “mista”, cioè con coesistenti componenti secretoria ed ostruttiva (Colpi, 2000). Il corretto riconoscimento di tali forme ci sembra tutt’altro che capzioso, non solo per le prospettive terapeutiche ma anche per le future implicazioni medico-legali. E’ stato dimostrato infatti (Tournaye, 2002) che i risultati della ICSI con spermatozoi prelevati chirurgicamente nelle azoospermie ostruttive sono migliori che nelle azoospermie secretorie; si sa inoltre che i nati da padri azoospermici ostruttivi, a parte il problema CFTR, sono gravati da minori rischi genetici di quelli nati da padri con azoospermia non-ostruttiva. E’ nostra opinione pertanto che la corretta identificazione dei casi di azoospermia “mista” e più specificamente di quei casi in cui la componente ostruttiva è verosimilmente primitiva e quella secretoria secondaria (a nostro avviso vi è oggi una moderata sovrastima, difficilmente calcolabile nella sua reale entità, di diagnosi di azoospermie non-ostruttive e quindi, probabilmente, anche una sovrastima dei risultati positivi delle ICSI riferite alle azoospermie non-ostruttive), potrebbe orientare il clinico a ricorrere più “tranquillamente” alla ICSI che non negli altri casi, nella consapevolezza cioè di maggiori probabilità di successo e di minori rischi genetici.

Bibliografia

Si consiglia la consultazione delle seguenti Guidelines (dove sono reperibili tutte le referenze citate nel testo):

• G.M. Colpi, T.B. Hargreave, G.K. Papp, J.M. Pomerol, W. Weidner. “Obstructive Azoospermia”, Guidelines on Infertility, pp. 24-29. Guidelines of the European Association of Urology, EAU Central Office, Arnhem, The Netherlands, 2001
  (www.uroweb.nl/files/uploaded_files/guidelines/infertility.pdf)

• G.M. Colpi, G. Franco, E. Greco, A. Ortensi, R. Palermo. “Linee guida su: La azoospermia: diagnosi”. Giornale Italiano di Andrologia, 5: 2-13, 1998

• G.M. Colpi, C. Bettocchi, G. Franco, E. Greco, A. Ortensi, L. Negri. “Linee guida su: La azoospermia: terapia”. Giornale Italiano di Andrologia, 7, 79-103, 2000

Referenze non reperibili nelle suddette Guidelines:

• G.M. Colpi et al.: “Only a full diagnostic surgery allows a correct classification of azoospermic men entering a TESE-ICSI programme” . Human Reprod., Proceedings of the 16th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). (Bologna, 25-28 June 2000), 2000

• H. Tournaye : Data about ICSI results in OA and NOA patients. From “ICSI : a technique too far ?“, oral presentation at the 2nd European Congress of Andrology (Malmoe, Sweden, 19-22 September 2002), 2000.

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Redattore: Aldo Campana,