Traitement médical des grossesses extra-utérines par méthotrexate

J.-L. Anguenot,  S. Bretones, P. Dumps, A. Campana

Résumé

La grossesse extra-utérine (GEU) médicalement traitée par méthotrexate (MTX) représente une alternative intéressante au traitement laparoscopique conservateur. Vingt à quarante-cinq pour-cent de l'ensemble des GEU pourraient être traités médicalement avec un taux de succès comparable au traitement laparoscopique. Depuis l'introduction de cette méthode dans notre équipe, 25 % des GEU ont bénéficié d'un traitement ambulatoire par une dose de 1 mg/kg im de MTX avec un taux de succès de 87,5 %. Ces résultats sont encourageants et nous proposons la poursuite de ce traitement sous réserve d'une adhésion totale de la patiente au protocole de surveillance qui doit être rigoureux.

Summary

The management of ectopic pregnancy (EP) by systemic methotrexate administration (MTX) represents an interesting alternative to the conservative laparoscopic treatment. Twenty to forty five percent of ectopic pregnancies can be treated by MTX with the same success rate as conservative laparoscopic treatment.

Since the introduction of this method in our department, 25 % of EP have been treated ambulatory with 1 mg/kg MTX im with a success rate of 87.5 %. These results are encouraging and we propose to continue this treatment depending on a total adhesion of the patient to medical surveillance.

Introduction

Depuis la publication princeps de Tanaka1 en 1982, le traitement médical de la grossesse extra-utérine (GEU) par Méthotrexate (MTX) s'est développé et s'est imposé comme une alternative possible au traitement chirurgical laparoscopique.

En effet, l'apport combiné des nouveaux dosages quantitatifs de la gonadotrophine chorionique (hCG) et de l'échographie vaginale a rendu possible le diagnostic plus précoce et plus sûr de la GEU, à un stade où la dilatation tubaire est minime. Ainsi, la gestion de la GEU peut se faire en dehors de l'urgence et sans avoir recours à la laparoscopie diagnostique. C'est dans ce contexte, que de nouvelles options, comme le traitement médical ou l'abstention ont pu se développer.

Le Méthotrexate et ses voies d'administration

Le MTX représente la molécule cytostatique antifolinique la plus utilisée dans le traitement médical de la GEU. Il agit en inhibant la tétrahydrofolate réductase, empêchant ainsi la synthèse des acides nucléiques par carence en purines. Son action inhibitrice sur les cellules trophoblastiques en réplication est utilisée depuis longtemps pour traiter la maladie trophoblastique persistante. L'expérience acquise dans ce domaine a permis de constater l'innocuité de la molécule sur l'appareil génital et l'absence d'effet délétère sur la fertilité ultérieure. C'est donc assez logiquement que l'option du MTX comme traitement possible d'une GEU s'est développée dans les années 80.

Les traitements actuels font appel à des protocoles monodoses. Le schéma américain utilise des posologies de 50 mg/m2. De nouveaux protocoles emploient des doses plus faibles de 1 mg/kg avec une efficacité comparable. Une deuxième injection supplémentaire est toutefois nécessaire dans 15 % des cas, en raison d'une décroissance insuffisante du taux de l'hCG.

Pour de tels schémas thérapeutiques, l'analyse de la littérature fait état d'un taux de succès compris entre 64 et 94 %, avec une moyenne autour de 85 %. Ces résultats semblent identiques quelque soit la voie d'administration.

Deux voies d'administration s'opposent, la voie systémique intramusculaire et la voie locale par injection directe dans le sac ovulaire.

La voie systémique :

La voie intramusculaire : représente la voie d'administration la plus utilisée car elle simplifie au maximum le traitement ambulatoire de la GEU.

La voie orale : reste anecdotique. Cette voie a tout de même été utilisée pour traiter les GEU persistantes après salpingotomie (avec taux d'hCG résiduel bas).

La voie locale, par injection directe dans le sac ovulaire :

L'injection locale permet, tout en utilisant des doses plus faibles, d'obtenir des concentrations plus élevées de MTX in situ. Son bénéfice essentiel réside dans la diminution des effets secondaires.

L'injection échoguidée : à travers le cul-de-sac vaginal impose une localisation certaine du sac ectopique, des conditions locales propices ainsi qu'un opérateur entraîné à cette technique.

L'injection sous contrôle laparoscopique : peut être employée lorsqu'un doute diagnostique a conduit à pratiquer la laparoscopie3 ou que la localisation interstitielle ou ovarienne de la GEU laisse entrevoir un traitement laparoscopique mutilant ou aléatoire.

Les études de pharmacocinétique4 ont montré des taux de MTX sériques comparables ainsi que des taux résiduels à 48 h à la limite de la détection, quelque soit la voie d'administration. Cette décroissance rapide des taux rend inutile l'adjonction d'acide folinique pour prévenir les effets secondaires du MTX.

Indications et contre-indications du traitement médical

L'analyse des critères d'inclusion et d'exclusion pour le traitement par MTX dans les différentes publications internationales ne permet pas de dégager un consensus univoque. Cependant, il ressort tout de même des critères majeurs d'éligibilité et des contre-indications formelles qui ne font l'objet d'aucune discussion (tableau 1, tableau 2).

Actuellement, les points de discussion résident dans les contre-indications relatives (tableau 2) que sont les valeurs maximales admissibles des taux d'hCG5 et de progestérone6 ainsi que certains critères échographiques comme la présence d'une activité cardiaque7 et d'un hémopéritoine. En effet, pour certains auteurs, des taux élevés d'hCG et la présence d'une activité cardiaque sont des éléments de mauvais pronostic, rendant le taux de succès plus incertain. En revanche, il est remarquable de constater que la plus grande série américaine2 n'intègre plus les dosages hormonaux pour décider de l'opportunité d'un traitement par MTX. Il nous semble cependant souhaitable d'informer nos patientes que l'existence de taux d'hCG > 5000 mUI/ml et/ou de Progestérone > 10 ng/ml sont corrélés à l'utilisation plus fréquente d'une deuxième dose de MTX et à un délai de négativation plus long de l'hCG, rendant ainsi le suivi post-thérapeutique plus astreignant encore.

Fernandez et al8 (tableau 3) préconisent un score pré-thérapeutique composé de 6 critères, chacun affecté d'un coefficient allant de 1 à 3. Un score total < 12 permet d'espérer un taux de succès d'environ 85 %.

Nous ne saurions clore le chapitre des indications du traitement médical sans souligner l'intérêt du MTX dans les échecs du traitement conservateur laparoscopique9.

Protocole et surveillance après traitement

Nous présentons le protocole en vigueur dans notre service (tableau 4).

Le bilan préthérapeutique préconise le dosage de l'hémoglobine, de l'hématocrite, le compte plaquettaire ainsi que le groupe sanguin avec rhésus. Sous réserve d'une anamnèse normale, le bilan hépatique, rénal et le bilan de coagulation ne sont pas utiles pour de telle dose de MTX.

En cas de traitement monodose, nous ne recontrôlons pas le bilan préthérapeutique. En revanche, si l'indication d'une 2ème injection de MTX est posée chez une patiente peu symptomatique et sans aggravation des images échographiques, nous demandons un bilan plus complet répété 7 jours plus tard.

La décision d'une 2ème injection de MTX est prise en fonction de la variation du taux d'hCG entre J0 et J7 (tableau 4). D'autres protocoles10 prennent en compte la variation du taux entre J4 et J7.

La relative simplicité du protocole ne doit pas faire penser que le suivi d'un tel traitement ambulatoire est banal. Bien au contraire, cette surveillance est relativement contraignante car elle impose une disponibilité, une rigueur de l'équipe médicale et une bonne compliance de la patiente. La surveillance sera clinique, biologique et échographique.

Surveillance clinique

Une fois l'injection de MTX effectuée, la patiente peut regagner son domicile, au repos de préférence les premiers jours. De nombreux conseils lui sont prodigués comme l'interdiction d'alcool ou d'AINS les premiers jours. Il est préférable d'éviter tout voyage lointain tant que la guérison n'est pas assurée. Les rapports sexuels sont à éviter les premières semaines. En effet, il n'est pas rare d'observer en cas de poursuite de l'activité sexuelle une aggravation de l'hématosalpinx dans les heures qui suivent, avec un risque accru de rupture alors que les taux d'hCG continuent de baisser.

La patiente est également informée des effets secondaires inhérents au MTX, comme les stomatites, les nausées et les diarrhées. Ils apparaissent essentiellement en cas de 2ème injection. Ces effets sont transitoires et spontanément réversibles.

Le problème essentiel de la surveillance sera l'évaluation des douleurs pelviennes qui sont fréquentes dans la semaine qui suit l'injection. Elles sont signalées dans 30 à 60 % des cas en fonction des séries11. Ces coliques tubaires posent le délicat problème d'un éventuel syndrome fissuraire. Cette évaluation nous semble plus facile si c'est la même équipe médicale, ou mieux le même médecin qui assure la surveillance.

En cas de doute, une hospitalisation est demandée. C'est sur des critères objectifs comme l'apparition d'un péritonisme abdominal, une instabilité hémodynamique, une baisse de l'hématocrite et un hémopéritoine s'aggravant que l'on décidera de passer à la laparoscopie pour suspicion de GEU rompue.

La surveillance biologique : L'étude de l'évolution initiale des taux d'hCG montre des cinétiques variables durant les premiers jours. Soit les taux grimpent avant d'amorcer une décroissance autour du 4ème jour, soit les taux baissent d'emblée. La connaissance de cette cinétique initiale n'offre que peu d'intérêt car elle ne permet pas de préjuger de la nécessité d'une 2ème dose. Par contre, il est important que le taux d'hCG à J7 passe nettement sous la valeur initiale de l'hCG à J0. Si ce n'est pas le cas, une 2ème dose de MTX est préconisée. Lors de la décroissance de l'hCG, un dosage hebdomadaire est suffisant jusqu'à négativation (< 20 mUI/ml). Celle-ci est obtenue en général au bout d'un mois (25 à 35 j).

La surveillance échographique régulière, en l'absence de douleur est inutile. En effet, la résorption de l'hématosalpinx est lente et ne suit pas forcément l'évolution des taux d'hCG. En revanche, en cas de recrudescence des douleurs, l'échographie vaginale devient irremplaçable pour évaluer l'importance de l'hématosalpinx et pour quantifier un hémopéritoine associé. En tant que tel, l'hémopéritoine est un critère échographique plutôt inquiétant. Dans le cas présent d'une GEU, ce critère est très variable dans le temps, et sa présence ne doit pas à elle seule, nous décider à passer à la laparoscopie.

Dès la négativation des taux d'hCG, nous préconisons en général une contraception orale pendant 2 à 3 mois, puis, pour celles qui ont un désir de grossesse, nous proposons une hystérosalpingographie pour connaître le taux de perméabilité tubaire. Il est estimé, sur l'ensemble des études, aux alentours de 80 %. Le délai à respecter avant le début d'une nouvelle grossesse est débattu, pour notre part, nous donnons le feu vert après 3 mois à compter de la guérison. (Aucune étude n'a signalé d'augmentation du taux de malformation sur les grossesses suivantes).

Les études12 s'intéressant à la fertilité après traitement médical montrent un pourcentage de grossesses vivantes et un pourcentage de GEU récidivantes sensiblement identiques aux pourcentages obtenus après salpingotomie. Cependant, les deux populations ne sont pas totalement identiques et nous sommes en attente d'études randomisées plus importantes.

Depuis Juillet 97, nous proposons aux patientes motivées et lorsque le tableau clinique le permet, la possibilité d'un traitement ambulatoire par MTX par une injection intramusculaire à la dose de 1 mg/kg (tableau 5). Ces résultats sont encourageants et nous proposons la poursuite de ce traitement sous condition d'une adhésion totale des patientes au protocole de surveillance.

 

Références

  1. Tanaka T, Hayashi H, Kutsuzawa T, Fujimoto S, Ichinoc K. Treatment of interstitial ectopic pregnancy with methotrexate: report of a successful case. Fertil Steril 1982; 37 : 851-2.
  2. Lipscomb GH, Bran D, McCord ML, Portera JC, Ling FW. Analysis of three hundred fifteen ectopic pregnancies treated with single-dose methotrexate. Am J Obstet Gynecol 1998; 178 : 1354-8.
  3. Zilber U, Pansky M, Bukovsky I, Golan A. Laparoscopic salpingostomy versus laparoscopic local methotrexate injection in the management of unruptured ectopic gestation. Am J Obstet Gynecol 1996; 175 : 600-2.
  4. Fernandez H, Bourget P, Ville Y, Lelaidier C, Frydman R. Treatment of unruptured tubal pregnancy with methotrexate : pharmacokinectic analysis of local versus intramuscular administration. Fertil Steril 1994; 62 : 947-7.
  5. Fylstra DL. Tubal pregnancy : a review of current diagnosis and treatment. Obstet Gynecol Surv 1998; 53 : 320-8.
  6. Ransom MX, Garcia AJ, Bohrer M, Corsan GH, Kemmann E. Serum progesterone as a predictor of methotrexate success in the treatment of ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 1994; 83 : 1033-7.
  7. Glock JL, Johnson JV, Brumsted JR. Efficacy and safety of single-dose systemic methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 1994; 62 : 716-21.
  8. Fernandez H. Grossesse extra-utérine. Flammarion Médecine-Sciences, Paris 1997.
  9. Hoppe DE, Bekkar Be, Nager CW. Single-dose systemic methotrexate for the treatment of persistent ectopic pregnancy after conservative surgery. Obstet Gynecol 1994; 83 : 51-4.
  10. Stovall TG, Ling FW. Single-dose methotrexate : an expanded clinical trial. Am J Obstet Gynecol 1993; 168 : 1759-65.
  11. Barbarino-Monnier P. Les traitements médicaux des grossesses extra-utérines. Mises à jour en gynécologie et obstétrique 1997; 21 : 99-116.
  12. Keefe KA, Wald JS, Goldstein DP, Bernstein M, Berkowitz RS. Reproductive outcome after methotrexate treatment of tubal pregnancies. J Reprod Med 1998; 43 (1) : 28-32.
  13. Yao M, Tulandi T. Current status of surgical and nonsurgical management of ectopic pregnancy. Fertil Steril 1997; 67 : 421-33.
  14. Hajenius PJ, Engelsbel S, Mol BW, Van der Veen F, Ankum WM, Bossuyt PM, Hemrika DJ, Lammes FB. Randomised trial of systemic methotrexate versus laparoscopic salpingostomy in tubal pregnancy. Lancet 1997; 350 : 774-9.

 

Tableau 1 : Indications au traitement médical d'une GEU

INDICATIONS (critères majeurs liés à la GEU)

  • Etat hémodynamique stable
  • Hématosalpinx < 3 ou 4 cm (dans son plus grand diamètre)
  • GEU peu douloureuse
  • Accord de la patiente et compliance dans le suivi

INDICATIONS (critères mineurs)

  • Antécédents de pelvis adhérentiel
  • Contre-indication anesthésiologique
  • GEU interstitielle ou cervicale
  • GEU persistante après salpingotomie

Tableau 2 : Contre-indications au traitement médical d'une GEU

CONTRE-INDICATIONS (formelles)

  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance hépatique
  • Thrombopénie < 50000/l
  • GEU algique
  • Faible compliance

CONTRE-INDICATIONS (relatives)

  • Taux d'hCG élevé (> 10000 mUI/ml)*

  • Progestéronémie élevée (>10 ng/ml)

  • Embryon avec activité cardiaque

  • Hémopéritoine > 100 cc

  • Thrombopénie entre 50000 et 100000/l (accord des hématologues nécessaire)

  • Patiente angoissée

* La valeur seuil maximale admise en fonction des études, varie entre 5000 et 15000 mUI/ml.

Tableau 3 : Score pour le traitement médical de la GEU d'après Fernandez8

Données cliniques et de laboratoire

1

2

3

Age gestationnel (jours d'aménorrhée)

>49

49-42

<42

Taux d'hCG (mUI/ml)

<1000

1000-5000

>5000

Taux de progestérone (ng/ml)

<5

5-10

>10

Douleurs abdominales

Absentes

Provoquées

Spontanées

Hématosalpinx (cm)

<1

1-3

>3

Hémopéritoine (ml)

0

1-100

>100

Tableau 4 : Protocole de traitement par MTX

J 0

Dosage sérique de l'hCG et de la progestérone
Groupe sanguin, Rhésus, Hb, Ht, Plaquettes
MTX 1 mg/kg im

J 2

Entretien téléphonique

J 4

Consultation et dosage sérique de l'hCG

J 7

Dosage sérique de l'hCG

Si le taux d'hCG baisse de plus de 15 % entre J0 et J7, dosage hebdomadaire de l'hCG jusqu'à ce que le taux soit <20 mUI/ml.
Si le taux d'hCG à J7 > J0 ou si le taux baisse de moins de 15 % entre J0 et J7, faire une deuxième injection de MTX (1 mg/kg im). Faire un bilan sanguin (FSC, plaquettes, créatinémie, SGOT, SGPT, GGT) qui sera répété 7 jours plus tard. (Le suivi de la 2ème semaine sera identique au suivi de la 1ère semaine).
En cas d'aggravation des douleurs ® consultation par la même équipe médicale

Tableau 5 : Série genevoise de GEU médicalement traitées

24 GEU traitées par MTX de juillet 97 à octobre 98 à Genève

N = 24

Soit un quart des GEU traitées

Protocole

1 mg/kg de MTX im en dose unique

Succès = 21/24

Soit un taux de succès de 87,5 %

Echec

3 échecs traités secondairement par laps (une salpingectomie et deux salpingotomies)

Négativation

Délai moyen de négativation de l'hCG = 26,7 jours


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Edité par Aldo Campana,