Hyperprolactinémies

FP Pralong, RC Gaillard
Division d'Endocrinologie et du Métabolisme, Département de Médecine
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne

Généralités

Comme pour toutes les hormones hypophysaires antérieures, le contrôle de la sécrétion de la prolactine par les cellules lactotrophes est opéré par l'hypothalamus. Toutefois, contrairement aux autres hormones, la prolactine se trouve essentiellement sous un contrôle inhibiteur tonique exercé par la dopamine, bien qu'il existe également une régulation positive par la thyréolibérine (TRH) dont l'importance clinique est marginale en dehors des cas d'hypothyroïdie.

Le seul rôle physiologique clairement établi de la prolactine est d'initier et de maintenir la lactation. C'est pourquoi les taux circulants de prolactine augmentent régulièrement dès le second trimestre de la grossesse, pour atteindre à terme des valeurs entre 100 et 300 ng/ml. Ces taux se maintiennent ensuite durant toute la période de l'allaitement, et sont également plus élevés chez le nouveau-né, durant le premier mois de vie.

L'hyperprolactinémie, qui représente une sécrétion exagérée (supraphysiologique) de prolactine, de quelque origine que ce soit (tumorale, médicamenteuse, physiologique...), est le désordre hypophysaire antérieur le plus fréquemment rencontré en clinique. Prévalence de microprolactinome chez la femme: 0,1 % (Pour revue : (1,2)). Les diverses situations physiologiques pouvant l'induire sont résumées dans le tableau 1.

Malgré la diversité des causes possibles d'hyperprolactinémie, cette condition résulte le plus souvent de la présence d'un adénome à cellules lactotrophes ou prolactinome. Les prolactinomes représentent la majorité des adénomes hypophysaires antérieurs (environ 50% de toutes les tumeurs, sécrétantes ou non). Leur pathogénèse, comme d'ailleurs celle de tous les autres adénomes hypophysaires, demeure largement inconnue : l'hypothèse d'une dysfonction hypothalamique, autrefois évoquée, est maintenant écartée en faveur d'un développement de novo.

Les autres étiologies de l'hyperprolactinémie, qui peuvent être nombreuses, sont résumées dans le tableau 2. D'un point de vue pratique, les principaux diagnostics à exclure chez une patiente présentant une hyperprolactinémie sont : 1) la grossesse; 2) l'hypothyroïdie; 3) les médicaments; 4) l'insuffisance rénale. Une fois ces possibilités exclues, le diagnostic le plus probable est un prolactinome.

Présentation clinique

La présentation clinique dépend de l'âge et du sexe du patient, de la durée d'évolution de la tumeur et de sa taille. L'hypogonadisme est la caractéristique quasi-universelle de l'hyperprolactinémie, résultant d'une inhibition de la sécrétion de GnRH par la prolactine (hypogonadisme hypogonadotrope, (3)) conjugué à un effet direct au niveau gonadique.

Femmes pré-ménopausées : aménorrhée-galactorrhée

Les femmes pré-ménopausées se présentent classiquement avec une aménorrhée primaire ou secondaire, une oligoménorrhée, ou encore une infertilité avec cycles menstruels conservés. Approximativement 20% de toutes les femmes avec aménorrhée primaire ou secondaire présentent une hyperprolactinémie. Si une galactorrhée est associée, ce pourcentage augmente jusqu'à 50% (4).

La galactorrhée peut être uni-, ou le plus souvent bilatérale. Lorsque elle n'est pas spontanée (remarquée par la patiente), elle doit être systématiquement recherchée lors de l'examen physique (par pression des mamelons).

D'autres symptômes plus rares pouvant résulter de l'hypogonadisme sont une diminution de la libido et une dysparéunie.

Hommes

Chez les hommes, l'hypogonadisme induit une baisse de la libido (80% des sujets), une impuissance et/ou une infertilité (5,6). Une diminution de la pilosité n'intervient que chez les patients présentant un hypogonadisme de très longue durée. Il est à noter que les testicules deviennent mous alors que le volume testiculaire demeure normal (>15 ml). La présence d'une gynécomastie est rare, même en cas de galactorrhée (présente chez environ 15-25% des sujets lorsqu'elle est cherchée systématiquement).

Enfants

L'hyperprolactinémie de l'enfant est exceptionnelle, mais peut être à l'origine d'un retard pubertaire.

Chez les femmes comme chez les hommes, des céphalées se rencontrent dans plus de la moitié des cas (micro- et macro-adénomes confondus). Leur mécanisme physiopathologique est incertain.

Les signes suivants, liés à un effet de masse de la tumeur, sont plus rares :

• l'apparition soudaine de violents maux de tête, parfois accompagnés de méningisme. Ils doivent toujours faire évoquer la possibilité d'une hémorragie intratumorale.
• l'atteinte du champ visuel. La compression du chiasma optique par une tumeur avec extension suprasellaire peut induire une amputation du champ, l'hémianopsie bitemporale étant l'atteinte la plus fréquente. Elle peut (rarement) prendre la forme d'une baisse de l'acuité.
• l'ophthalmoplégie peut résulter d'une compression des nerfs crâniens III, IV, ou VI par extension tumorale dans le sinus caverneux.
• l'insuffisance hypophysaire peut survenir, par effet de masse intrasellaire.

Finalement, avec la multiplication des examens radiologiques spécialisés, la découverte fortuite d'un prolactinome (“incidentalome”) devient de plus en plus fréquente.

Examens paracliniques

Biochimie

La confirmation de l'hyperprolactinémie se fait par un dosage de la prolactine sérique, qui pour être normale doit en règle générale être inférieure à 20 ng/ml. Ce dosage se fait sur une prise de sang obtenue le matin (entre 08h00 et 12h00) à jeun. Idéalement, on prélèvera deux échantillons à 20 minutes d'intervalles, au moyen d'un cathéter, afin d'éviter une hyperprolactinémie factice secondaire au stress et/ou à l'exercice.

Entre 20 et 200 ng/ml, le diagnostic différentiel existe entre un prolactinome, une hyperprolactinémie de désinhibition par compression locale au niveau de la tige hypophysaire ou une hyperprolactinémie d'origine médicamenteuse, physiologique ou idiopathique. Lorsque l'hyperprolactinémie dépasse 200 ng/ml, le diagnostic de prolactinome est pratiquement acquis. Il existe d'autre part une excellente corrélation entre le taux de prolactine circulante et la taille du prolactinome. Ainsi, la découverte d'un macroadénome en présence d'une hyperprolactinémie inférieure à 200 ng/ml fera surtout évoquer une tumeur hypophysaire non sécrétante induisant une hyperprolactinémie de désinhibition.

Dans les cas douteux, un test de stimulation dynamique par la TRH peut aider à distinguer un prolactinome d'une tumeur non sécrétante, 85% des prolactinomes ne répondant pas à la stimulation par la TRH.

Radiologie

Une fois le diagnostic biochimique d'hyperprolactinémie posé et sans étiologie évidente (médicaments, hypothyroïdie, insuffisance rénale...), une exploration neuro-radiologique est indiquée. Cette exploration est également indiquée lorsqu'une épreuve diagnostique telle que l'arrêt d'un médicament potentiellement hyperprolactinémiant n'est pas possible (p. ex. neuroleptiques chez un patient psychiatrique), ceci afin de ne pas manquer un processus expansif intra- ou supra-sellaire concomitant.

L'examen de choix est une IRM cérébrale avec injection de gadolinium, qui permet le mieux de visualiser les microprolactinomes (diamètre inférieur à 10 mm).

Risques à long terme

La conséquence pathophysiologique principale de l'hyperprolactinémie est la stérilité. Les autres effets néfastes sont ceux généralement liés à l'hypogonadisme : ostéoporose (7,8), risque cardio-vasculaire augmenté.

Lorsque l'étiologie de l'hyperprolactinémie est un prolactinome, il existe également un risque de croissance de la tumeur avec complications locales :

• envahissement des sinus pétreux et érosion des carotides
• compression des paires crâniennes III, IV, V et/ou VI
• compression du chiasma optique
• insuffisance hypophysaire antérieure

Il est à noter que l'évolution naturelle de ces tumeurs est dans la majorité des cas bénigne, et que tous les microprolactinomes ne deviennent pas nécessairement des macroprolactinomes. Le risque de progression tumorale est d'environ 6%. L'évolution vers un macroprolactinome implique probablement une nature tumorale différente. Finalement, la femme est porteuse d'un microprolactinome dans plus de 50% des cas alors que chez l'homme, le macroprolactinome est plus fréquent.

Le choix thérapeutique va dépendre de l'étiologie de l'hyperprolactinémie, ainsi que des buts thérapeutiques qui peuvent être:

• restauration de la fertilité
• prévention des complications liées à l'hypogonadisme
• traitement d'une galactorrhée gênante
• contrôle de la croissance d'un prolactinome augmentant de taille

Options thérapeutiques

Le traitement des hyperprolactinémies secondaires relève avant tout d'un traitement causal. Il vaut toutefois la peine de se souvenir que dans les cas d'hyperprolactinémie d'origine médicamenteuse, lorsque le médicament responsable ne peut pas être stoppé, toutes les complications liées à l'hypogonadisme peuvent être évitées par la substitution hormonale.

Lorsque on a affaire à un prolactinome, il convient en première intention de distinguer entre les micro- (diamètre inférieur à 10 mm) et les macro-prolactinomes (diamètre supérieur à 10 mm), car seuls les microprolactinomes peuvent éventuellement être suivis sans traitement (voir ci-dessous). Il faut ensuite déterminer le désir éventuel de fertilité, ainsi que la présence ou non de complications liées à l'hypogonadisme (ostéoporose).

Abstention thérapeutique (avec suivi médical rigoureux)

L'abstention thérapeutique constitue une alternative valable pour certaines femmes avec microadénome (ou sans adénome objectivé) et ne désirant pas de fertilité. En effet, sur un total de 43 patientes avec microprolactinome suivies durant une période moyenne de 5.4±3 ans, seules deux ont vu leur adénome augmenter de volume, alors que trois autres ont eu une résolution spontanée de leurs symptômes (retour de cycles réguliers, disparition de la galactorrhée) (9).

Traitement médical

Le traitement de choix des prolactinome est avant tout médicamenteux. Il repose sur l'administration d'agonistes dopaminergiques dont le plus ancien (et le mieux connu) est la bromocriptine (Parlodel®) (10,11). Ce médicament s'administre en deux ou trois prises quotidiennes, à doses croissantes, en commençant par une dose unique de 1.25 mg au coucher, prise avec des aliments afin de minimiser l'intolérance digestive (voir ci-dessous). La dose est ensuite augmentée graduellement (tous les 4-5 jours) jusqu'à l'obtention d'une prolactinémie normale (ou en fonction de la tolérance au traitement), puis ajustée à une dose d'entretien pouvant osciller entre 5 et 15 mg/j. Lors de l'apparition d'effets secondaires intolérables, on peut en général revenir à la dose précédente avec bonne amélioration des symptômes, sans nécessairement discontinuer le traitement ou changer de dopaminergique.

De nouveaux agonistes dopaminergiques grevés de moins d'effets secondaires et plus faciles à manipuler sont apparus au cours des dernières années : la quinagolide (Norprolac®) et la cabergoline (Dostinex®). Leurs indications sont la résistance et/ou l'intolérance à la bromocriptine, du fait de leur meilleure tolérabilité. La quinagolide est un agoniste sélectif des récepteurs dopaminergique D2, non dérivé de l'ergot de seigle. Une seule prise quotidienne le soir au coucher est suffisante. Le conditionnement d'initiation (1 cp/j durant 6 jours) comprend 3 comprimés à 25 μg, puis 3 comprimés à 50 μg. La poursuite du traitement s'effectue à une dose de 75 μg/j, dose suffisante pour 75 % des microprolactinomes et 50 % des macroprolactinomes. Dans les autres cas, une posologie de 150 à 300 μg/j peut être nécessaire.

Environ 10 % des prolactinomes sont résistants à la bromocriptine; la définition de la résistance étant: prolactinémie non normalisée et absence de réduction tumorale après 3 mois de traitement par 15 mg/j (15-30 mg/j) de bromocriptine. Environ 50-60 % de ces patients peuvent normaliser leur prolactinome sous Norprolac® (dose 150-450 μg/j) (12).

Finalement, 2/3 des patients intolérants à la bromocriptine tolèrent la quinagolide.

La cabergoline (Dostinex®) est un dopaminergique avec haute affinité pour le récepteur D2 dérivé de l'ergot de seigle, mais qui paraît mieux toléré que la bromocriptine. Son profil pharmacocinétique est tel qu'un traitement ne nécessite que deux prises hebdomadaires.

Après une dose initiale de 0,25 mg, 2 fois par semaine, la dose d'entretien de 0,25-1 mg, 2 fois par semaine, sera atteinte par une augmentation progressive de 0,5 mg/semaine toutes les 4 semaines.

La cabergoline peut également être administrée avec succès à des patients intolérants ou résistants à la bromocriptine.

Une normalisation de la prolactinémie avec restauration de la fertilité sont atteintes dans plus de 90% des cas. Les patientes doivent en être informées à l'avance, en insistant sur la possibilité d'une grossesse avant même le premier retour des règles afin de permettre l'instauration d'une contraception si nécessaire. Dans 60% des cas, le traitement médicamenteux permet également une stabilisation, voire une diminution de la taille de la tumeur (13,14). C'est pour cette raison que cette approche est également le premier choix thérapeutique en cas de macroprolactinome, particulièrement s'il est invasif en raison du faible taux de succès de la chirurgie dans cette situation. La seule exception à cette règle devrait être l'urgence neurochirurgicale.

Tous les agonistes dopaminergiques peuvent présenter les effets secondaires suivants, à différents degrés:

• nausées (50%), éventuellement vomissements
• vertiges (20%), vraie hypotension orthostatique
• céphalées (20%)
• rarement asthénie, douleurs abdominales ou constipation (moins de 5%)
• rarement, troubles psychiatriques

Ces effets secondaires peuvent empêcher la conduite du traitement médicamenteux et ainsi imposer l'indication à une exérèse chirurgicale.

Finalement, il vaut la peine lors du traitement médicamenteux au long cours de l'hyperprolactinémie de pratiquer des fenêtres thérapeutiques régulières (tous les 3-5 ans), en raison de rémissions spontanées possibles.

Chirurgie

L'avantage principal de la chirurgie est d'éviter une thérapie médicamenteuse à long terme, alors que son désavantage principal est la récidive tumorale : dans une large étude rétrospective récente portant sur plus de 400 patientes présentant une hyperprolactinémie traitée par chirurgie transsphénoïdale, l'hyperprolactinémie a récidivé chez environ 50% d'entre elles, toutes tumeurs confondues (macro et microprolactinomes) (15). Ces chiffres indiquent qu'environ la moitié des patientes opérées finissent malgré tout par recevoir un traitement médicamenteux.

En fonction de ce qui précède, les indications à l'exérèse chirurgicale sont:

• l'échec du traitement médicamenteux bien conduit chez un patient nécessitant un traitement (macroprolactinome, désir de fertilité)
• l'augmentation de la taille de la tumeur sous traitement
• la perte de vision persistante avec compression chiasmatique, malgré un traitement médical bien conduit
• l'apoplexie pituitaire
• désir du/de la patient(e)

La chirurgie hypophysaire se pratique par voie transsphénoïdale, qui a l'avantage d'être une chirurgie extra-crânienne et extra-méningée. Lorsque l'extension supra-sellaire de la tumeur ne permet pas l'abord transsphénoïdien, l'opérateur pourra avoir recours à un abord sous-frontal, impliquant un volet crânien frontal ou pariétal.

Les complications de la chirurgie transsphénoïdale (moins de 5% dans des mains expérimentées) sont :

• fuite de liquide céphalo-rachidien
• diabète insipide, transitoire ou permanent
• méningite (rarissime)

Radiothérapie

D'une manière générale, les prolactinomes sont des tumeurs peu radiosensibles. La radiothérapie n'intervient donc que rarement dans le traitement de ces tumeurs. On pourra retenir comme indication éventuelle l'échec d'un traitement combinant les approches médicale et chirurgicale.

Hyperprolactinémie et grossesse

Bien qu'aucun effet tératogénique et/ou embryotoxique de ces médicaments ne soit connu, le traitement par les dopaminergiques doit être interrompu aussitôt la grossesse confirmée, pour autant qu'il n'y ait aucune raison médicale à la poursuivre. Le suivi de la grossesse chez ces patientes implique des contrôles réguliers du champ visuel, à la fréquence de tous les trois mois (microprolactinomes) ou tous les mois (macroprolactinomes) (16).

Les complications éventuelles du prolactinome durant la grossesse sont liées à l'augmentation de volume de la tumeur. Une large expérience basée sur plus de mille grossesses suggère que l'incidence de ces complications est faible (environ 15%), particulièrement dans les cas de microadénomes où ce taux est inférieur à 5%. Si une complication apparaît durant la grossesse, il est parfaitement légitime et indiqué de reprendre le traitement initial (17). Les symptômes sont généralement rapidement réversibles sous traitement, qui est alors poursuivi jusqu'au terme. Le déroulement de la grossesse ainsi que le devenir des enfants de femmes traitées par la bromocriptine sont similaires à ceux de la population générale: il n'y a pas d'augmentation d'avortements spontanés, de grossesses multiples, ni de malformations congénitales. Il semble que cela soit aussi le cas pour les patientes traitées par quinagolide ou cabergoline, mais l'expérience est plus restreinte pour ces deux nouveaux médicaments.

La présence d'un microprolactinome ne constitue pas une contre-indication à l'allaitement pour autant que la masse tumorale n'ait pas augmenté au cours de la grossesse. Dans ces cas, le taux de prolactine n'augmente habituellement pas durant l'allaitement comme il le fait chez les personnes normales.

Finalement, environ 5% des patientes présentant un prolactinome et ayant eu une grossesse retrouvent spontanément des cycles réguliers après celle-ci, par un mécanisme mal compris. Il ne faut donc pas reprendre automatiquement un traitement dopaminergique après l'accouchement.

Tableau 1 : causes physiologiques d'hyperprolactinémie

• Grossesse
• Allaitement
• Post-partum jusqu'au jour 7 sans allaitement
• Période néonatale (nouveau-né)
• Stress (tant physique que psychologique)
• Sommeil
• Hypoglycémie
• Activité sexuelle
• Exercice physique
• Stimulation du mamelon
• Prise de nourriture

Tableau 2 : causes organiques d'hyperprolactinémie

• Affections hypothalamiques
  • Tumeurs (métastases, crâniopharygiomes, germinomes, gliomes, hamartomes, kystes)
  • Maladies granulomateuses (sarcoïdose, tuberculose, histiocytose X)
  • Status après irradiation
• Affections hypophysaires
  • Prolactinomes, tumeurs hypophysaires mixtes (somatomammotropes)
  • Autres adénomes hypophysaires
  • Section de la tige pituitaire
  • Syndrome de la selle turcique vide
  • Tumeurs (métastases, méningiomes, germinome intrasellaire)
  • Maladies granulomateuses (sarcoïdose, tuberculose)
• Médicaments
  • Antagonistes dopaminergiques (métoclopramide)
  • Psychotropes (neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la monoamine oxydase)
  • Benzodiazépines
  • Médicaments antituberculeux (isoniazide)
  • Antihypertenseurs (méthyldopa, réserpine, vérapamil)
  • Oestrogènes
  • Opiacés
  • Cimétidine
• Causes neurogènes
  • Stimulation locale
  • Traumatisme de la paroi thoracique
  • Herpès zoster
• Hypothyroïdisme primaire
• Insuffisance rénale chronique
• Cirrhose
• Epilepsie
• Maladie polykystique ovarienne
• Facteurs locaux (irritation des seins, lésions de la paroi thoracique) ou généraux (lésions de la moelle épinière)
• Macroprolactinémie (forme moléculaire anormale : “big” ou “big-big” prolactine; auto-anticorps antiprolactine), résultant en une hyperprolactinémie sans retentissement clinique, ni adénome.

Références

1. Blackwell RE et al. 1992 Hyperprolactinemia. Evaluation and management. Endocrinol Metab Clin North America; 21:105.
2. Molitch ME et al. 1992 Pathologic hyperprolactinemia. Endocrinol Metab Clin North America; 21:877.
3. Polson DW et al. 1986 Ovulation and normal luteal function during GnRH treatment of women with hyperprolactinemic amenorrhea. Clin Endocrinol; 24:531.
4. Bergh T et al. 1977 Hyperprolactinemia in amenorrhea-incidence and clinical significance. Acta Endocrinol; 86:683.
5. Ambrosi B et al. 1981 Hypothalamic-pituitary-testicular function in men with PRL-secreting tumors. J Endocrinol Invest; 4:309.
6. Carter JN et al. 1978 Prolactin-secreting tumors and hypogonadism in 22 men. New Engl J Med; 299:847.
7. Greenspan SL et al. 1986 Osteoporosis in men with hyperprolactinemic hypogonadism. Ann Int Med; 104:777.
8. Klibanski A et al. 1980 Decreased bone density in hyperprolactinemic women. New Engl J Med; 303:1511.
9. Schlechte J et al. 1989 The natural history of untreated hyperprolactinemia : a prospective analysis. J Clin Endocrinol Metab; 68:412.
10. Berg T et al. 1978 Bromocriptine treatment of 42 hyperprolactinemic women with secondary amenorrhea. Acta Endocrinol; 88:435.
11. Vance ML et al. 1984 Bromocriptine. Ann Int Med; 100:78.
12. Brue T et al. 1992 Prolactinomas and resistance to dopamine agonists. Horm Res; 38:84-9.
13. Thorner MO et al. 1980 Rapid regression of pituitary prolactinomas during bromocriptine treatment. J Clin Endocrinol Metab; 51:438.
14. Wass JAH et al. 1982 Bromocriptine in management of large pituitary tumors. Brit Med J; 284:1908.
15. Feigenbaum SL et al. 1996 Transsphenoidal pituitary resection for preoperative diagnosis of prolactin-secreting pituitary adenoma in women : long term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 81:1711.
16. Molitch ME et al. 1985 Pregnancy and the hyperprolactinemic women. New Engl J Med; 312:1364.
17. Konopka P et al. 1983 Continuous administration of bromocriptine in the prevention of neurological complications in pregnant women with prolactinomas. Am J Obst Gynec; 146:935.