Rôle de la LH dans la stimulation ovarienne

D. de Ziegler, P.-A. Brioschi, R. Fanchin
Service de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital de Nyon, Suisse et Clamart, France

Introduction : quand le coupable n’est pas celui qu’on pense

La crainte d’une élévation prématurée de LH a été reconnue dès les débuts de l’hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC) pour FIV car elle ruine les résultats en induisant une ovulation et une élévation de progestérone prématurée. Les agonistes de la GnRH (GnRH-a) ont éliminé le risque d’ovulation prématurée mais pas les élévations de progestérone et d’androgènes qui persistent en fin de phase folliculaire malgré le blocage de la LH. Or, ce phénomène a les conséquences néfastes sur l’implantation embryonnaire (et donc les taux de grossesse) surtout, lorsqu’il est associé à des réponses ovariennes faibles (1). Par des études sur les profils hormonaux des HOC nous avons observé que c’est la FSH et non la LH (ou l’hCG) qui est responsable de l’élévation pré-ovulatoire de progestérone et d’androgènes (2). Ces résultats surprenants ont défié toutes nos croyances basées sur la présomption d’un rôle néfaste de la LH en fin de stimulation. Ces présuppositions ont d’ailleurs été à l’origine d’une quête poursuivie par l’industrie pour obtenir des produits « FSH » de pureté toujours croissante.

Aujourd’hui, force est de constater que notre vision de départ sur les fonctions respectives des 2 gonadotrophines doit être intégralement revue. Comme nous l’esquisserons ici, ce nouveau regard sur les rôles de la FSH et la LH a déjà modifié notre jugement sur les stimulations ovariennes et engendré de nouvelles options thérapeutiques émergeantes. Celles-ci concernent notamment la recherche d’un meilleur contrôle du nombre de follicules stimulés et la limitation du risque d’hyperstimulation ovarienne (HSO) franche.

Rôle de la LH en fin de phase folliculaire

Dans le cycle menstruel, la légère élévation FSH inter-cycles qui survient aux premiers jours de la phase folliculaire initie le recrutement folliculaire et par là, tout le cycle menstruel. En fin de phase folliculaire par contre, le profile hormonal s’inverse et acquiert une « dominance LH ». Ce phénomène joue un rôle dans la maturation du follicule dominant qui acquiert des récepteurs à la LH et la régression (atrésie) des petits follicules dépourvu de ces récepteurs. Une traduction hormonale ovarienne de cette inversion des gonadotrophines en fin de phase folliculaire est l’apparition d’un rapport Inhibin B / Inhibin A <1.

COH avec FSH ou FSH/LH(hCG)

La disponibilité de préparations FSH de pureté croissante (FSH ultra pure, recFSH, etc.) a permis de mettre en évidence les effets distincts de la FSH et de la LH sur la croissance folliculaire et la production d’E2 par le(s) follicule(s) dominant(s). De ces études, il ressort aujourd’hui qu’une certaine quantité de LH est indispensable à un développement folliculaire harmonieux. Chez les femmes complètement dépourvues de LH tel celles souffrant d’aménorrhée hypothalamique, l’administration de FSH seule (recFSH) induit une dissociation entre la croissance folliculaire (conservée) et a production d’E2 par le follicule (absente). La quantité de LH indispensable à la production d’E2 par le(s) follicule(s) stimulé(s) par la FSH exogène est minime puisque la LH résiduelle présente après blocage pituitaire par le GnRH-a suffit à maintenir une production d’E2 normale. En effet, dans les protocoles GnRH-a « longs » classiquement utilisés en FIV, la production d’E2 par les follicules en croissance est en gros comparable en cas de stimulation par recFSH et hMG . Cependant, même si la quantité de LH nécessaire à la production d’E2 ou « LH minimale » est faible, il est possible que la qualité de la stimulation (qualité ovocytaire et taux de grossesse) puisse bénéficier de quantité de LH légèrement plus élevées ou mieux ajustées.

L’existence d’une production d’E2 apparemment normale et de résultats FIV globalement comparables pour les protocoles recFSH et hMG n’est pas une preuve d’équivalence entre les effets des stimulations hMG et recFSH. En effet, il existe un facteur de confusion important puisque l’ajustement des doses d’hMG ou de recFSH utilisées dans les protocoles FIV est faite en fonction des taux d’E2 obtenus et de la croissance folliculaire observée. Or, on sait aujourd’hui que le lien entre croissance folliculaire et production d’E2 est justement modifié par la présence ou l’absence de LH (et probablement par sa concentration) en fin de phase folliculaire. Ce machinisme peut être donc responsable de la discordance apparente entre les différents résultats observés.

Dans la confusion apparente des résultats des comparaisons recFSH vs. hMG, nous distinguons 2 groupes d’études. D’une part, il y a les comparaisons recFSH vs. hMG effectuées dans des protocoles FIV. Ces résultats on fait l’objet d’une méta-analyse récente reprenant 18 de ces études (3). Les auteurs de cette méta-analyse ont conclu à des taux de grossesse supérieurs pour la recFSH mais des doses de FSH plus faibles pour des taux d’E2 et un nombre d’ovocytes comparables. D’autre part, en contradictions avec ces études, Filicori a rapporté une plus grande efficacité de la stimulation ovarienne quand les préparations utilisées sont enrichies en LH (ou son équivalent, hCG). Dans une première publication, ces auteurs ont montré que l’adjonction de 50 IU d’hCG/jour à une préparation de FSH ultra purifiée (Metrodin HP) aboutissait à une stimulation plus courte avec des doses de FSH plus faible que quand la FSH purifiée était utilisée seule (4). Dans une autre étude (5 ), des patientes normo-ovulantes sous GnRH-a (Decapeptyl 3.75 retard) ont reçu 14 jours de traitement par 150 UI/jour de FSH purifiée (Metrodin HP) ou d’hMG (Menogon). Si nécessaire, les doses ont été ajustées par la suite. Ici encore, le groupe recevant FSH + LH et faibles doses d’hCG (hMG) a eu une stimulation plus courte requérant des doses de FSH plus faibles. Globalement, ces 2 dernières études parlent en faveur d’un effet bénéfique d’un léger apport en LH/hCG dans les préparations utilisées pour la stimulation ovarienne.

Nous regrettons de ne pouvoir fournir d’explication définitive sur les contradictions apparentes qui émanent de ces deux groupes d’études. On peut supposer cependant que le choix d’une dose de stimulation FSH préétablie pour les 14 premiers jours du traitement a contribué à l’originalité des résultats de Filicori (4, 5) et à révéler le rôle de la LH dans la stimulation ovarienne. A l’opposé, des doses de traitement ajustées en fonction de la réponse ovarienne dans les études classiques de comparaison recFSH/hMG (3) peuvent avoir estompé certaines différences entre les traitements comparés. Un élément en faveur de cette hypothèse a été l’observation d’une forte tendance vers un nombre de follicules plus élevés chez les femmes recevant de la recFSH (3). Une autre différence peut résulter de l’utilisation de FSH d’origine urinaire dans le groupe « FSH » de Filicori (4, 5) alors que les autres études ont comparé la FSH d'origine urinaire à la recFSH (3). Nous devons donc attendre des études déterminant les effets d’une adjonction de LH et/ou hCG aux préparations de recFSH for formuler une conclusion définitive sur le rôle de la LH en fin de stimulation.

Une nouveauté émergente: les protocoles « séquentiels FSH – LH(hCG) »

Cherchant à tirer profit de l’apparition de récepteurs à la LH en fin de maturation du follicule (>13-14mm), Sullivan et coll. (6) ont développé un protocole de stimulation « séquentiel » ou la stimulation par recFSH a été troquée pour des doses comparables de recLH pendant les 2 derniers jours de la stimulation. Cette étude a montré que la substitution de la FSH pour la LH en fin de stimulation a maintenu la progression des taux d’E2 et de la croissance folliculaire sans effets délétères sur les succès de la FIV. Plus récemment, Filicori et coll. (7) ont étudié le remplacement partiel ou total de la FSH par des mini-doses d’hCG (50-200 UI/jour) lorsque les follicules atteignent >14mm de diamètre. L’étude du profile ovarien a montré que ces mini-doses d’hCG n’entraînaient pas de lutéinisation folliculaire, la progestérone et la testostérone n’étant pas différente des observations effectuées dans le groupes contrôles ne recevant que de la FSH. De manière intéressante par contre, le nombre de petits follicules (<10mm) a diminué chez les femmes chez qui la FSH a été changée pour l’hCG en fin de stimulation ovarienne.

Dompter l’hyperstimulation avec les antagonistes de la GnRH (GnRH-antag) et les « protocoles séquentiels FSH/mini-hCG »

Notre perspective d’utilisation des protocoles séquentiels FSH/mini-hCG a été légèrement différente, optant pour les utiliser d’abord chez les femmes au profil PCO et à risque élevé d’HSO. En effet, nous avons cherché à tirer profit de la sélectivité de l’action stimulante des mini-doses d’hCG sur les « gros » follicules. Pour cela, nous avons proposé cette approche à des femmes présentant des risques importants d’HSO. A ce jour, nous avons analysé les traitements séquentiels administrés à 18 femmes qui étaient toutes à risque élevé d’HSO (>30 follicules au total au 8^me jour). Elles ont reçu 37.5 UI de FSH et 75-150 UI d’hCG pendant les 2 à 3 derniers jours de la stimulation. Aucune n’a présenté de lutéinisation (progestérone <1.5 ng/mL) ni d’altération de la qualité de la glaire cervicale ou de la muqueuse endométriale pendant l’exposition aux mini-doses d’hCG. Enfin, aucun cycle n’a du être annulé en raison d’un risque d’HSO, car le nombre de follicules a diminué au moment du déclenchement, étant chez toutes <30. Les taux de grossesse ont été très honorables dans cette petite série pilote.

Aujourd’hui, nous pensons que le « protocole séquentiel FSH/mini-hCG » est une option à considérer chez les femmes à risque d’HSO. Potentiellement, le protocole « FSH/mini-hCG » peut aussi s’associer aux antagonistes du GnRH (GnRH-antag) qui sont eux mêmes également enclins à réduire le risque d’HSO.

Un autre application pratique de l’acquisition de récepteurs à la LH par les follicules ovariens >14mm est dans la FIV en cycle spontanés (FIV-cs). Ici, les antagonistes sont utilisé pur prévenir la montée spontanée de LH en fin de phase folliculaire, après synchronisation par E2 selon notre méthode de Nyon (8). Dans ces cas, nous administrons des mini-doses d’hCG (150 UI) pour palier à la chute d’E2 qui suit l’administration de GnRH-antag. Nos premiers résultats sont très encourageants.

Conclusion

Nous avons récemment commencé à décoder les rôles respectifs de la FSH et la LH sur le follicule ovarien. En fin de phase folliculaire, la LH stimule sélectivement la croissance et la production d’E2 des follicules >14mm. Aujourd’hui, la prise de conscience de cette propriété de la LH débouche sur:

Reconsidérer les effets bénéfiques probables de l’adjonction d’une certaine quantité de LH et/ou d’hCG dans les préparations utilisées dans les stimulations ovariennes.
Envisager des nouveaux protocoles séquentiels « FSH/mini-hCG », notamment en cas de risque d’HSO ou dans l’avenir, pour un meilleur contrôle du nombre de follicules arrivant à maturité (et donc du risque de grossesses multiples). Ce dernier point est particulièrement important pour les protocoles de stimulation ovarienne sans FIV (le risque de grossesse multiple mal contrôlable dans ces cas).
Utiliser des mini-dose d’hCG omme appoint de stimulation en cas d’utilisation des GnRH-antag, notamment pour la FIV-cs.

La littérature devra être suivie pour connaître le fin mot concernant le rapport optimal entre FSH et LH/mini-hCG qu’il convient d’administrer en fin de stimulation ovarienne. Il est tentant d’imaginer que celui-ci sera à ajuster selon les caractéristiques individuelles de chaque femme. Peut être, utilisera-t-on des quantités de LH/min-hCG plus forte chez des femmes aux tendances PCO et le contraire chez celles qui ont des réponses ovariennes plutôt faibles.

Références

Fanchin R, Righini C, Olivennes F, Ferreira AL, de Ziegler D, Frydman R. Consequences of premature progesterone elevation on the outcome of in vitro fertilization: insights into a controversy. Fertil Steril. 1997;68:799-805.
Fanchin R, de Ziegler D, Taieb J, Olivennes F, Castracane VD, Frydman R. Human chorionic gonadotropin administration does not increase plasma androgen levels in patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril. 2000;73:275-9.
Daya S Updated meta-analysis of recombinant follicle-stimulting hormone (FSH) versus urinary FSH for ovarian stimulation in assisted reproduction. Fertil Steril 2002;77:711-4.
Filicori M, CognogniGE, Tababorrello D et al. Luteinizing hormone activcity supplementation enhances follicle-stimulating hormone efficacy and improves ovulation induction outcome. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2659-63.
Filicori M, CognogniGE, Tababorrello D et al. Luteinizing hormone activcity in menoptropins optimizes folliculogenesis and treatment in controlled ovarian stimulation. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:337-43.
Sullivan MW, Stewart-Akers A, Krasnow JS, Berga SL, Zelesnik AJ. Ovarian responses in women to recombinant follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone (LH) : A role for LH in the final stages of follicular maturation. J Clin Endocrinol Metab. 1999 ;84 :228-32.
Filicori M, CognogniGE, Tabarelli P et al. Stimulation and growth ao antral ovarian follicles by selective LH activity administration in women. J Clin Endocrinol Metab. 2002 ;87 :1156-61.
de Ziegler D, Brioschi PA, Benchaa C, et al. Programming ovulation in the menstrual cycle by a simple innovative approach: back to the future of assisted reproduction. Fertil Steril. 1999;72:77-82.